1-(1H-Pyrazol-1-yl)ethanon CAS 10199-64-1

Pyrazool is een aromatische heterocyclus met een π-overmaat. Elektrofiele substitutiereacties komen bij voorkeur voor op positie 4 en nucleofiele aanvallen op posities 3 en 5.

De pyrazolen die op verschillende manieren zijn gesubstitueerd door aromatische en heteroaromatische groepen bezitten talrijke biologische activiteiten, wat ze bijzonder interessant maakt. we zullen deze evolutie bestuderen en de methoden presenteren die doorgaans worden gebruikt om toegang te krijgen tot gesubstitueerde pyrazolen, dat wil zeggen:

Cyclocondensatie van hydrazine en soortgelijke derivaten met carbonylsystemen.
Dipolaire cycloaddities.
Reacties met meerdere componenten.
Cyclocondensatie van hydrazine en zijn derivaten op 1,3-difunctionele systemen
De belangrijkste methode die wordt gebruikt voor het verkrijgen van gesubstitueerde pyrazolen is een cyclocondensatiereactie tussen een geschikt hydrazine dat werkt als een bidentaat nucleofiel en een koolstofeenheid zoals een 1,3-dicarbonylverbinding, een 1,3-dicarbonylderivaten of een , -onverzadigde keton.

Van 1,3-diketonen
De cyclocondensatie van de 1,{1}}dicarbonylverbindingen met de hydrazinederivaten is een eenvoudige en snelle benadering om polygesubstitueerde pyrazolen te verkrijgen. De eerste synthese van de gesubstitueerde pyrazolen werd in 1883 uitgevoerd door Knorr et al. die -diketon 1 reageerde met hydrazinederivaten om twee regio-isomeren 2 en 3 te geven.

De auteurs hebben inderdaad ontdekt dat de cyclocondensatie van een arylhydrochloridehydrazine met 1,3-diketonen in aprotische dipolaire oplosmiddelen betere resultaten oplevert dan in de polaire protische oplosmiddelen (zoals ethanol) die doorgaans voor dit type reactie worden gebruikt. Na optimalisatie van de omstandigheden maakt de toevoeging van een oplossing van HCl 10 N aan het amideoplosmiddel (DMF, NMP, DMAc) of ureum (DMPU, TMU) het mogelijk om de opbrengsten te verhogen door de dehydratatiestappen te versnellen. De cyclocondensatie van de diketonen met hydrazine vindt dus plaats bij omgevingstemperatuur in N,N-dimethylacetamide, in een zuur medium, waardoor de overeenkomstige pyrazolen met goede opbrengsten en goede regioselectiviteit worden verkregen.

De condensatie van diverse arylhydrazine met 4,4,4-trifluor-1-arylbutaan-1,3-diketonen 9 leverde twee isomeren 11, 12 op met een opbrengst van 74-77%. De verkregen selectiviteit ligt in de orde van 98:2 ten gunste van isomeer 11. Ter vergelijking: de reacties uitgevoerd onder conventionele omstandigheden in ethanol, bij omgevingstemperatuur, geven equimolaire mengsels van de regio-isomeren. Niettemin wordt een verlies aan controle over de regioselectiviteit waargenomen wanneer de CF3-groep wordt vervangen door een CH3 of CHF2. Ten slotte geven de condensaties van arylhydrazinen met de 1,3-diketonen 13 die {{20}}gesubstitueerd zijn door een alkylgroep, de trigesubstitueerde pyrazolen 14 en 15 met een opbrengst van 79-89% en een regioselectiviteit groter dan 99,8:0,2 ten gunste van isomeer 15 in alle gevallen.

Van Acetyleenketonen
De cyclocondensatiereactie van hydrazinederivaten 17 op acetylenische ketonen 16 om pyrazolen te vormen is al meer dan 100 jaar bekend. De reactie resulteert echter opnieuw in een mengsel van twee regio-isomeren 18 en 19.

De diacetyleenketonen 20 reageerden met fenylhydrazine 5 in ethanol en gaven twee regioisomere pyrazolen 21 en 22. Wanneer fenylhydrazine werd gebruikt, werd een mengsel van regio-isomeren 21/22 gegenereerd in een verhouding van ongeveer 3:2. Wanneer hydrazinehydraat als nucleofiel werd gebruikt, werd alleen regio-isomeer 21 geïsoleerd, vermoedelijk als gevolg van waterstofbinding aan de ethylestergroep.

Het verschil in regioselectiviteit dat wordt waargenomen bij gebruik van methylhydrazine (verhouding 27/28=93:3 tot 97:3) of een arylhydrazine (verhouding 28/27=87:13 tot 99:1) wordt verklaard door het feit dat de stikstof die een methylgroep draagt, is veel nucleofieler en zal reageren door Michael-additie op de drievoudige binding van het acetyleenketon, gevolgd door de intramoleculaire vorming van een imine. In het geval van een hydrazine gesubstitueerd door een arylgroep, is het primaire amine het meest nucleofiel en zal reageren op de drievoudige binding, gevolgd door de aanval van het secundaire amine op de carbonyl.

Van vinylketonen
De cyclocondensatiereactie tussen een ,-ethyleenketon en een hydrazinederivaat resulteert in de synthese van pyrazolinen die, na oxidatie, de pyrazoolring opleveren.

De condensatie van een -ethyleenketon 29 met p-(4-(tert-butyl)fenyl)hydrazine 30 in aanwezigheid van kopertriflaat en 1-butyl-3-methylimidazoliumhexafluorfosfaat [bmim] (PF6) als katalysatoren, om toegang te krijgen tot pyrazoline 31. Het overeenkomstige 1,3,5-trigesubstitueerde pyrazool 32 werd verkregen na oxidatie in situ van dit pyrazoline. Het reactieprotocol leverde 1,35-triarylpyrazolen op in goede opbrengsten (ongeveer 82%) via een éénpotsadditie-cyclocondensatie tussen chalconen en arylhydrazinen, en oxidatieve aromatisering zonder dat er een extra oxidatiemiddel nodig was. De katalysator kan meer dan vier cycli worden hergebruikt zonder veel verlies aan katalytische activiteit.

De synthese van 3,5-diaryl-1H-pyrazolen uit de reactie -arylchalconen 33 met waterstofperoxide, wat epoxiden 34 opleverde. Vervolgens leverde de toevoeging van hydrazinehydraat pyrazoline-tussenproducten 35 op, waarvan dehydratatie de gewenste 3 opleverde. ,5-diaryl-1H-pyrazolen 36.